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我院趙堪興教授主持完成的《弱視診斷專家共識》 被評選為我國眼科近五年十大研究進展之一
在近期中華醫(yī)學會眼科學分會第11屆委員會第3次常委會中,，我院趙堪興教授主持完成的《弱視診斷專家共識》研究成果經過全體常委投票,，被評選為我國眼科近五年（2009-2013）十大研究進展之一。以下為報道全文（摘自《中華眼科雜志》2014年第50卷第8期606-609頁）：
原文刊載于《中華眼科雜志》2014年第50卷第8期606-609頁
DOI：10.3760/cma.j.issn.0412.4081.2014.08.011
為了加強我國眼科學重大學術研究進展的宣傳,，展示我國眼科學研究實力和學術水平,，激發(fā)眼科醫(yī)師和研究人員的學術熱情和創(chuàng)新能力，促進社會對眼科學學術研究工作的了解,、關心和支持,，活躍學術氣氛，推動學術建設與學科發(fā)展,，中華醫(yī)學會眼科學分會第11屆委員會決定,，組織開展近5年眼科學十大研究進展評選活動。該活動要求參評研究應是近5年（2009至2013年）來由我國學者獨立研究或參與合作研究取得的,、國內單位具有自主知識產權的重大基礎研究發(fā)現和臨床應用進展,。眼科學分會各專業(yè)學組從本學組評選出的專業(yè)學組近5年十大研究進展中，遴選出2項成果參加眼科學十大研究進展評選活動,。經中華醫(yī)學會眼科學分會第11屆委員會第3次常委會投票,，最終評選出結果。以下是2014年發(fā)布的我國眼科學近5年十大研究進展介紹,，以得票數量從多至少為序排名,，以示表彰的同時,，希望讓廣大眼科工作者更好地了解我國眼科學的發(fā)展水平。
一,、真菌性角膜炎的創(chuàng)新理論及其技術應用
此研究的完成單位為山東省眼科研究所,，完成人：謝立信等。
真菌性角膜炎已上升到致盲性角膜疾病的首位,。傳統(tǒng)觀念認為真菌菌絲在角膜內均呈垂直生長,，當藥物無法控制感染時只能行穿透角膜移植術，但穿透角膜移植術因免疫排斥反應等問題,，手術成功率低,。謝立信教授領導的團隊從真菌性角膜炎患者病變角膜片中首次發(fā)現并提出“不同真菌菌絲在角膜內存在水平或垂直不同生長方式”的創(chuàng)新理論，建立了模擬人自然感染真菌性角膜炎的動物模型,，并證實在角膜內鐮刀菌屬菌絲呈水平生長方式,，而曲霉菌屬菌絲呈垂直生長方式。同時,，他們將創(chuàng)新理論轉化應用于臨床,，推動了治療真菌性角膜炎的主要手術方式從傳統(tǒng)的穿透角膜移植術向板層角膜移植術轉變，后者的手術成功率達到92.7%,，遠期療效明顯優(yōu)于前者,，有效地緩解了我國活性供體角膜匱乏的難題。該系列研究在《Ophthalmology》上發(fā)表5篇論著（1篇封面文章）,，被寫進美國出版的國際權威角膜病學專著《Cornea》,，在2008年美國眼科年會和2009年亞太地區(qū)眼科年會上進行推廣并獲獎，2011年獲得國家科學技術進步二等獎,。
二,、發(fā)現眼顱壓力梯度增大是導致青光眼視神經損傷的主要原因
此研究的完成單位為首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院北京同仁眼科中心，完成人：王寧利等,。
青光眼是一類最常見的不可逆性的致盲眼病,，其神經損傷機制尚不明確。傳統(tǒng)機制學說尚待解決的臨床問題：（1）部分眼壓正常的患者也會發(fā)生青光眼的視神經病變,；（2）部分高眼壓患者無視神經損傷發(fā)生,；（3）部分青光眼患者雖然眼壓控制在正常范圍，但視神經損傷仍在繼續(xù),；（4）部分青光眼患者未經治療,，但疾病發(fā)生自限性停止。 王寧利教授領導的團隊通過在河北省邯鄲市開展的流行病學調查研究,，發(fā)現正常眼壓性青光眼患者占開角型青光眼患者的80%,；同時他們在國際上第一次通過臨床觀察性研究，發(fā)現正常眼壓性青光眼患者中約2/3患者顱壓偏低。由此推斷造成視神經損傷的原因是眼壓與顱壓之間的壓力差,。2002年首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院成立的顱內壓與眼內壓研究組(intracranial& intraocular pressure study,，ICOP),，在我國第一次采用核磁共振方法證實了青光眼患者的視神經周圍腦脊液壓力偏低,。他們通過靈長類動物實驗，第一次證實降低顱壓也能誘發(fā)青光眼性視神經損傷發(fā)生,。通過增加跨篩板壓力差的模式,，對靈長類和嚙齒類動物進行比較研究，發(fā)現在缺少篩板的嚙齒類動物中,，眼與顱腦間的壓力差增加同樣會導致視神經損傷,，而這種視神經損傷與軸漿流運輸蛋白的重新分布相關。據此他們在國際上第一次提出壓力梯度致青光眼視神經損傷學說,，引起了國內外眼科界的高度關注,。
三、國產抗VEGF藥物成功治療脈絡膜新生血管性疾病
此研究的完成單位為北京大學人民醫(yī)院眼科中心暨眼科研究所,，完成人：黎曉新等,。
2013年度我國眼底病治療領域中最為引人矚目的事件是由我國制藥企業(yè)歷時十年，獨立開發(fā)具有自主知識產權的一種新型抗VEGF融合蛋白生物藥物——康柏西普（Conbercept,，KH902）應用于臨床,。該藥物的問世填補了我國在血管增生抑制因子生物制藥領域的空白。 康柏西普是一種VEGF受體1與VEGF受體2決定簇與人免疫球蛋白Fc段基因重組的高親和力融合蛋白,。該藥物通過結合VEGF,，競爭性抑制VEGF與受體結合并阻止VEGF家族受體激活，從而抑制內皮細胞增殖和血管新生,，達到治療濕性AMD的目的,。目前已經公布有Ⅰ期及Ⅱ期臨床實驗數據。Ⅰ期臨床研究結果顯示,，玻璃體腔單次注射3.0 mg康柏西普仍然屬于安全劑量,，且初步證實了康柏西普在滲出性AMD患者治療中具有有效性（Hope Study）。在2014年公布的Ⅱ期臨床試驗結果中,，對0.5mg及2.0 mg康柏西普治療新生血管性AMD患者的臨床療效及安全性進行了研究,，結果顯示在長達12個月的觀察中，0.5 mg及2.0mg 劑量組無論采用必要時注射療程還是每月注射療程,，組間BCVA均無差異,，進一步證實了康柏西普在治療濕性AMD中的良好臨床療效（Aurora Study）。
四,、 IL-23/IL-17 通路及其調節(jié)在葡萄膜炎發(fā)生中的作用
此研究的完成單位為重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院眼科,，完成人：楊培增等。
Behcet病和Vogt-小柳-原田（VogtKoyanagi Harada,VKH）綜合征是我國最常見和最重要的致盲葡萄膜炎類型。楊培增教授領銜的團隊圍繞這兩類疾病的免疫發(fā)病機制進行了大量研究,。結果顯示輔助性T細胞(T helper cell,，Th)1、Th17和Treg細胞功能和數量的異常是其發(fā)病基礎,。在這兩種疾病活動期的患者中,，Th1、Th17和相應的特征性細胞因子顯著上調,，而Treg細胞的數量和功能明顯降低,。研究還發(fā)現與這三群細胞相關的細胞因子參與了這兩種疾病的發(fā)生，促進Th1和（或）Th17細胞分化的細胞因子包括OPN,、IL-7,、IL-21和IL-22等，在Behcet病和（或）VKH綜合征患者中表達上調,，而抑制Th1和Th17細胞分化的細胞因子或分子VitD3,、IL-27、IL-37,，在這兩種疾病活動期患者中表達下調,。這些分子可通過調節(jié)Th1或Th17細胞而發(fā)揮作用。在葡萄膜炎的動物模型中,，他們發(fā)現在實驗性自身免疫性葡萄膜視網膜炎高峰期,，Treg細胞的數量增加和功能增強，是導致炎癥反應消退的重要機制,。
五,、近視眼研究動物模型的創(chuàng)建以及生物化學機制研究
此研究的完成單位為溫州醫(yī)科大學附屬眼視光醫(yī)院，完成人：瞿佳等,。
瞿佳,、褚仁遠和楊智寬教授等領銜的各研究團隊，近5年來進行的近視眼基礎研究集中在近視眼動物模型的建立以及色覺,、光照條件和多巴胺系統(tǒng)在近視眼形成過程中的作用機制等：（1）建立了小鼠,、豚鼠、猴子等近視眼模型,，為近視眼的基礎研究奠定了基礎,；（2）研究各種視覺環(huán)境因素對屈光發(fā)育和近視眼的影響，發(fā)現長時間持續(xù)視近使恒河猴更易近視,，光照時間延長可導致近視,，單色光誘導可導致屈光不正等，證實了視覺環(huán)境可誘導屈光發(fā)育和近視眼的發(fā)生發(fā)展,；（3）發(fā)現近視眼發(fā)生的生物化學機制,，如多巴胺D1和D2類受體在屈光發(fā)育和近視眼形成中發(fā)揮相反的作用并保持平衡,，共同調控屈光發(fā)育理論，從而為藥物干預奠定了基礎,；膠原表達的表觀遺傳學調控,，首次證明了表觀遺傳在近視眼發(fā)生發(fā)展中的作用；cAMP,、cGMP信號通路在近視眼中的調控作用及其機制,；以光感受器細胞為中心的局部視網膜調控機制，證明了單色光誘導屈光不正的作用機制可能為色覺信號和色差引起的離焦的交互作用,。
六,、弱視診斷專家共識
此研究的完成單位為中華醫(yī)學會眼科學分會斜視與小兒眼科學組，完成人：趙堪興等,。
弱視是影響兒童視覺發(fā)育的重要眼病，影響到我國千萬兒童的視力健康,。1987年,，眼科學分會弱視斜視防治學組制定了《弱視的定義、分類及療效評價標準》,，1996年又進行了修訂,，對促進我國兒童弱視防治工作起到了積極的推動作用。但原標準中沒有明確年齡與視力發(fā)育水平的關系,，把視力低于0.9定為弱視,，在實際應用中導致了學齡前兒童弱視診斷的擴大化情況。鑒于此,，趙堪興教授在國內率先組織了以人群為基礎的大樣本兒童斜視弱視與視力發(fā)育的流行病學調查研究,，明確了我國兒童視力發(fā)育與年齡的關系。趙堪興教授領導的斜視與小兒眼科學組于2007至2011年組織國內專家對弱視概念及診斷標準進行了充分討論,，于2011年在《中華眼科雜志》發(fā)表了《弱視診斷專家共識》,，明確提出了在弱視診斷中要考慮相應年齡的視力發(fā)育水平，考慮是否存在導致弱視發(fā)生的危險因素,，并提出了不同年齡兒童視力的正常值下限,。這一共識的出臺對于新時期規(guī)范弱視診斷和治療，減少弱視診斷擴大化帶來的過度醫(yī)療行為,，合理節(jié)約社會衛(wèi)生資源,，具有十分重要的意義。
七,、人類Tenon囊成纖維細胞誘導分化為誘導性多潛能干細胞（induced pluripotent stem cells,，iPSC）
此研究的完成單位為中山大學中山眼科中心，完成人：葛堅等,。
葛堅教授領銜團隊的前期研究是通過Yamanaka四基因（Oct3/4, Sox2,c-Myc, Klf4）轉入小鼠皮膚成纖維細胞獲得鼠iPSC,，將其誘導分化為視網膜神經節(jié)樣細胞并植入小鼠玻璃體腔,，部分細胞可整合入視網膜。另通過角膜緣基質共培養(yǎng),，誘導鼠iPSC分化為角膜上皮樣細胞,。此外，構建了不依賴細胞飼養(yǎng)層的iPSC培養(yǎng)體系,，并提高了早期鼠iPSC克隆形成率,。同時采用血清饑餓法實現細胞周期同步化，顯著提高iPSC重編程效率20倍,。 基于前期研究,，2012年團隊率先報道將人Tenon囊成纖維細胞成功重編程為人iPSC，且可分化為視網膜神經節(jié)細胞,、感光細胞,、色素上皮細胞等。并采用Xeno-free條件優(yōu)化iPSC培養(yǎng)體系,實現了人眼源性成纖維細胞（人Tenon囊和人翼狀胬肉成纖維細胞）的iPSC重編程,，發(fā)現使用仙臺病毒,、細胞治療系統(tǒng)培養(yǎng)體系，可避免異種物質及病毒影響,，較好地提高iPSC臨床應用的安全性,。 團隊將進一步將iPSC研究與組織工程學結合，構建3D視網膜膜片,，以期解決干細胞靶向輸送及種子細胞來源問題,，為神經性盲臨床治療奠定堅實基礎。
八,、眼眶外科內鏡導航手術系統(tǒng)的研發(fā)和應用
此研究的完成單位為上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院眼科和上海交通大學醫(yī)學院眼科視覺科學研究所,，完成人：范先群等。
眼眶病是一類嚴重影響視功能和生活質量的疑難疾病,不但導致視力下降,、眼球內陷和顱面畸形等,，甚至可危及生命。眼眶結構復雜,，內有眼球,、視神經等重要組織，手術空間狹小,、組織暴露困難,，手術并發(fā)癥多。內鏡技術應用于眼眶手術,，實現對眼眶深部結構的直觀顯示和實時觀察,，擴展手術視野，降低了手術風險,；導航系統(tǒng)應用于眼眶手術,，實現對眼眶重要結構的定位,、手術路徑的示蹤和植入物的精確植入，提高了手術精確性和療效,。將內鏡和導航系統(tǒng)整合,，建立內鏡導航手術系統(tǒng)，實現優(yōu)勢互補,，達到了圖像影像對側匹配,、深部組織可視可知、重要結構實時預警等功能,。將內鏡導航手術系統(tǒng)應用于眼眶骨折修復重建手術,、視神經管減壓手術、眼眶骨纖維異常增殖癥手術和眼眶減壓手術等,，實現了術前精心設計,，術中示蹤、定位,、識別,、導航和精細操作，術后精確驗證,，提高了手術安全性、有效性和精確性,，開創(chuàng)了眼眶外科手術新模式,。
九、先天性白內障基因突變相關發(fā)病機制研究
此研究的完成單位為浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院眼科中心,，完成人：姚克等,。
先天性白內障是兒童期視力損傷的首要病因之一。隨著分子生物學技術的進步,，對遺傳性先天性白內障相關基因的研究從候選基因定位及突變篩查,，逐漸發(fā)展到致病基因突變的機制探索。 姚克教授領銜的團隊主要研究了晶狀體蛋白基因和縫隙連接蛋白基因等常見候選基因,，運用色譜,、分子篩技術、熒光檢測等方法,，分析CRYβB2-A2V,、V187M、R188H,、V187E和CRYαA-R54L突變對蛋白質結構,、穩(wěn)定性、亞細胞定位,、分子伴侶作用及其他生理功能的影響,；通過DNA重組,、轉染等技術，將野生型Cx46,、Cx50和突變型Cx46-G2D,、R76H、H95Y,、H224R,、Cx50-V44A基因表達于模式細胞，觀察縫隙連接形成情況,、蛋白質亞細胞定位以及縫隙連接通道功能,，探索突變致白內障發(fā)生的機制。近年來研究發(fā)現的先天性白內障相關基因在眼球發(fā)育,、年齡相關性白內障,、表觀遺傳學等其他領域的重要作用，進一步肯定了其機制研究的價值和前景,。
十,、 我國小兒視網膜疾病診療的規(guī)范與推廣
此研究的完成單位為上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院眼科，完成人：趙培泉等,。
上海,、北京和深圳是國內率先在我國開展早產兒視網膜病變（retinopathyof prematurity，ROP）規(guī)范化篩查和治療的幾個城市,。復旦大學成立的ROP篩查培訓中心和上海交通大學成立的ROP及小兒眼病診治中心,，為國內培養(yǎng)了一大批ROP防治力量，極大地降低了ROP的不良預后,。隨后開展的新生兒眼病篩查和小兒視網膜疾病的診治,，使小兒視網膜疾病得以早期發(fā)現和早期治療，也使我國的新生兒眼病篩查工作走在了世界的前列,。2004年和2013年本研究團隊分別參與制定和修訂了《中國早產兒視網膜病變篩查指南》,。嬰幼兒熒光素眼底血管造影檢查、視網膜母細胞瘤綜合治療,、眼弓蛔蟲病房水和血清抗體檢測以及家族性滲出性玻璃體視網膜病變和先天性黑朦等小兒視網膜疾病的基因診斷,、嬰幼兒復雜性視網膜脫離的手術治療等工作的相繼開展，建立了從重癥監(jiān)護,、圍手術期處理,、外科手術治療，到術后康復訓練的整體救治體系,。本體系的推廣和普及,，有效提高了患兒的生存質量，減少了由此造成的家庭,、政府和社會負擔,。同時,，通過舉辦繼續(xù)教育學習班、主辦和承辦國內外學術會議以及接收小兒視網膜疾病?？漆t(yī)生進修和培訓,，以授課、發(fā)言和帶教的形式,，將小兒視網膜疾病診療規(guī)范推向全國,。
在以上研究進展中，“真菌性角膜炎的創(chuàng)新理論及其技術應用”與“發(fā)現眼顱壓力梯度增大是導致青光眼視神經損傷的主要原因”兩項研究進展并列第一,；“人類Tenon囊成纖維細胞誘導分化為iPSC”與“眼眶外科內鏡導航手術系統(tǒng)的研發(fā)和應用”兩項研究進展并列第六,。
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