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“溯游從之,，道阻且長”——王雁教授的角膜生物力學探索之路

編者按：角膜的生物力學特點在近年來成為研究的熱點和難點,，其中角膜的結構和生物材料特點決定了其獨特的生物力學特性，這些特性與多種角膜疾病的發(fā)生發(fā)展,，以及角膜屈光手術的長期穩(wěn)定性及安全性息息相關,。到目前為止，角膜的生物力學特性還并不為我們完全知曉,。目前對此領域已經(jīng)獲得和不斷更新的認知,，離不開在這條路上一直堅持不懈探索的研究者們的努力。天津市眼科醫(yī)院的王雁教授及其團隊正是這些探索者中的代表,。本期國人SCI紅毯秀,，我們將結合與王雁教授的面對面交流，介紹她的團隊在角膜生物力學領域的探索過程和研究成果,。

1,、回顧研究成果，從論著到綜述,，由點及面

影響角膜生物力學特性的因素非常復雜,，截至目前仍不完全明確，包括最重要的角膜本身的超微結構,、角膜的含水量,、厚度等等,，同時由于這些因素的變異度較大，個體差異也是角膜生物力學的影響因素之一,，而這些問題仍需要進一步的研究與探討,。同樣地，角膜生物力學特性的改變引起的生理,、病理變化也相當復雜,，用王雁教授的話說，“不能一言以概之”,。經(jīng)過在此領域多年來的系列研究,，王教授及其團隊近期在國際上發(fā)表了一篇綜述，這也是第一篇系統(tǒng)回顧介紹角膜的生物力學特性如何影響角膜疾病發(fā)生發(fā)展的文章,。

在這篇綜述中,，該團隊首先介紹了既往研究中關于角膜生物力學特性的種種爭議，提出了科學問題,；之后,，通過對角膜上皮層、前彈力層,、基質層,、Dua層、后彈力層,、角膜內(nèi)皮層的逐層剖析,，系統(tǒng)回顧了角膜各層結構與其力學特點的關系。其后,，作者回顧了與角膜力學特性相關的角膜病和全身病，這部分中不僅包括我們熟知的角膜變性及圓錐角膜,，還討論了感染性角膜病中,，角膜的力學特性改變?nèi)绾斡绊懠膊〉倪M程。最后,，文章介紹了角膜的力學特性在通過角膜重塑進行視覺矯正這一領域中的應用：涵蓋了青少年近視防治（角膜塑形鏡）,、角膜屈光手術、角膜交聯(lián)手術治療圓錐角膜等目前角膜屈光領域的幾大研究熱點,。這篇綜述無疑增進了我們對角膜生物力學的綜合認知,，也正是這篇綜述讓我們對于王雁教授團隊的角膜生物力學探索之路有了大體窺見。

2,、機遇與啟航,，從好奇發(fā)問到不斷追尋

科學研究的起點往往是一個Scientific question的提出。當被問及關注和開始角膜生物力學相關研究的契機時,，王雁教授仿佛打開了一扇記憶之門,，將她多年來的經(jīng)歷與心路同我們娓娓道來,。由于一直在做角膜屈光手術和視覺矯正方面的工作，王教授發(fā)現(xiàn)：當把“精準醫(yī)學”的概念引入到角膜屈光手術中,，在追求術后完美視覺質量的道路上,，不斷優(yōu)化的手術設計和尖端科技成就的激光仍然無法排除一些因素的干擾，特別是生物個體的差異,， “角膜生物力學”的概念便在此浮出水面,，這一充滿未知的課題已經(jīng)成為我們無法忽視又亟待突破的關口。

角膜不僅是一種屈光介質,，還是一種力學的介質,，具備明顯的力學特性，包括其彈性,、黏性及剛度,。其中，角膜的彈性則取決于角膜的結構特征,，而黏性取決于角膜的細胞及細胞外成分,。在當時查閱回顧大量文獻后，王教授發(fā)現(xiàn)：一方面,，關于角膜生物力學的研究不多,，尤其是關于眼科的研究更是缺乏；另一方面,，更加出人意料的是,，已有的研究顯示：對角膜的生物力學特性的認識，如前彈力層,、角膜基質層的特性都存在爭議和很多不確定性,。這不禁讓王教授提出疑問：角膜的生物力學特性究竟為何？

從這個好奇的發(fā)問開始,，王教授邁上了漫漫的探尋之路,。其實，角膜生物力學研究領域有很多空白亟待填充：既往研究多采用動物實驗（如豬眼）或尸體眼,，后者往往由于材料的新鮮程度,、水腫等問題影響研究結果的準確性。而隨著新的研究設備,，如ORA,、Corvis ST等機器的出現(xiàn)，研究者可以在活體上獲得更多的角膜形變參數(shù),，王教授逐漸開展了圍繞角膜生物力學方面的研究,。

      ORA（Ocular Response Analyser，眼反應分析儀）的出現(xiàn)，為角膜生物力學的研究提供了便利,。王雁教授團隊在2013年5月發(fā)表于Clinical & Experimental Ophthalmology上的這項研究正是基于ORA出現(xiàn)而開展的,，旨在探究普通近視眼角膜形態(tài)與角膜生物力學之間的關系。

這項研究納入480只普通近視眼（共240位受試者）,，通過ORA測量其角膜生物力學參數(shù),，包括角膜粘滯性（CH）和角膜阻力系數(shù)（CRF），并通過Pentacam獲得角膜體積（CV）,、角膜高度值,、Q值等角膜形態(tài)特征。結果顯示角膜生物力學參數(shù)(CH,、CRF)與角膜形態(tài)特征存在一定的相關性,。

3、推進與挑戰(zhàn),，從臨床研究到基礎研究

盡管生物力學在醫(yī)學領域并不是一個新鮮的概念,，但是在眼科特別是角膜，生物力學在近年來才成為研究熱點,，因此正如前所述,，角膜生物力學的研究領域存在許多空白；縱觀王教授團隊發(fā)表于國內(nèi)核心雜志及SCI期刊的數(shù)十篇文獻,，可以發(fā)現(xiàn),，他們圍繞這一領域所做的工作涵蓋了方方面面，許多層次,。

首先,，他們在臨床方面，在探究不同角膜屈光手術方式（SBK,、LASIK,，PRK，F(xiàn)S-LASIK,、SMILE等）對術后角膜生物力學的影響做了大量比對性研究,；之后，又研究了手術設計中的細節(jié)對術后角膜生物力學所產(chǎn)生的影響,，包括光學區(qū)大小、側切口位置以及手術切口大小等等,；其中,，在對手術切口設計的研究中強調(diào)了“微創(chuàng)”的概念——不僅是指對組織的創(chuàng)傷小，還要對角膜生物力學的影響小,，這種理念無疑是非常先進的,，這篇研究的結果也發(fā)表于2016年的BJO上。

隨著研究的積累和加深，王雁教授認識到擴張性角膜疾病,，尤其是圓錐角膜的發(fā)生,、進展、治療（交聯(lián)手術）都受到角膜力學特性的影響,，因此他們又將角膜生物力學的研究方法應用到圓錐角膜的診斷和治療中,。

在這些研究過程中，王教授發(fā)現(xiàn)目前臨床上應用的機器設備提供的力學參數(shù)多為角膜的形變參數(shù),，但角膜的力學特性卻很難精準描述,。因此他們不得不回到基礎研究上，這給他們團隊的研究探索中帶來了新的困難和挑戰(zhàn),。為此,，王雁教授積極與其他高校，如天津大學,、香港理工大學,、首都醫(yī)科大學等等研究機構展開了合作。其中,，與香港理工大學生物醫(yī)學工程系合作進行了很多基礎研究,，利用自主研發(fā)的試驗裝置，較好的克服了現(xiàn)有試驗機的不同缺陷,，提高了測試結果的準確性,；與天津大學力學系合作進行了許多關于臨床數(shù)據(jù)與數(shù)字模擬相結合的探討，開辟新的研究思路,。由于人眼非常小,，在組織固定方面與既往的工程力學研究材料有差異，王教授及其團隊又走訪了國內(nèi)外許多相關研究單位進行學術交流,，并得到了首都醫(yī)科大學,、山西理工大學生物力學系的技術支持。

       2014年6月,，王雁教授團隊又一篇論文發(fā)表于J CATARACT REFRACT SURG上,，這項研究比較了SMILE術與FS-LASIK術對角膜生物力學的影響，引用率很高,。

其研究結果表明兩種術式都引起角膜生物力學的改變,，但SMILE術引起的角膜粘彈性改變要小于FS-LASIK術。國際上對于SMILE術與FS-LASIK術引起角膜生物力學改變的比較上爭論不休,，而王雁教授團隊的這項研究無疑提供了相關證據(jù),。

王雁教授團隊開展的這項研究是為了評價和比較微切口角膜基質透鏡取出術（MILE）與小切口透鏡取出術（SMILE）后角膜生物力學特性的變化。

方法：這項前瞻性研究納入了接受5mm切口MILE手術的60眼,，接受2mm切口SMILE手術的64眼,。用眼反應分析儀（ORA）測量術前和術后6個月的角膜滯后量（CH）,、角膜阻力因子（CRF）及其他37項生物力學波形參數(shù)。所有變化以術前和術后的差值（Δ）進行計算,。

結果：角膜滯后量和角膜阻力因子在MILE和SMILE術后均顯著降低（p＜0.001）,。ΔCRF（p=0.028）和ΔCRF指數(shù)（ΔCRF/術前CRF）（p=0.043）在術后1周隨訪時在所有眼均顯著降低。相較于SMILE組,，MILE組的ΔCH指數(shù)（ΔCH/術前CH）在術后1周（p=0.043）和術后1個月（p=0.015）均較低,。兩組的ΔCH指數(shù)與ΔCRF指數(shù)均與術前等效球鏡度、剩余基質厚度（RST）指數(shù)（RST/術前中央角膜厚度）呈正相關,；而與透鏡厚度呈負相關,。

結論：MILE和SMILE術式均顯著改變角膜的生物力學特點；較小的手術切口與術后早期ORA參數(shù)減小較少有相關性,。該文章發(fā)表于2016年8月的BJO上,。

4、立足現(xiàn)在,，展望未來,，從宏觀力學到微觀力學

近年來，王雁教授團隊有了一些新的研究方向：如角膜生物力學性質與角膜本身（形態(tài)學參數(shù),、硬度,、角膜基質細胞等）的關系，對于揭示角膜生物力學的玄妙又有了更進一步的認識,。

如前所述,，在探索的過程中，王教授逐漸從臨床研究回到基礎研究,，這也意味著,，探索的方向將從宏觀力學轉化到微觀力學，由個體,、角膜轉化到細胞,、細胞因子的細胞生物學和分子生物學層面。另一方面,，目前的研究結果受到檢測手段的限制,，即現(xiàn)有的方法并不是最適合眼科的方法，這增加了研究中的干擾因素,，也影響了研究結果的可重復性和準確性,；因此要求未來的研究采用更加先進、更加創(chuàng)新的方法,。

這篇文章發(fā)表于今年7月份的Cornea上,，研究目的：探討中國人近視眼的角膜硬度及其可能對角膜其他生物力學參數(shù)和非生物力學參數(shù)造成的影響。方法：該研究納入了387例健康近視眼,，采用可視化Schieimpflug技術測量角膜的第一次壓平時的硬度參數(shù)（SP-A1），1.0mm/2.0mm的變形幅度比，生物力學校正的眼內(nèi)壓（bIOP）,，第一次壓平的角膜形變參數(shù),，第二次壓平時角膜形變參數(shù)以及最大凹陷時的形變參數(shù)。采用Pentacam測量角膜中央厚度,、平均角膜曲率,、角膜前表面中央高度、角膜前表面Q值,。結果：SP-A1和bIOP的平均值分別為90.46±15.39 mmHg/mm,，13.5±1.85 mmHg。SP-A1隨年齡增長（β=0.41,，P＜0.0001）,；角膜硬度與中央角膜厚度、非校正眼內(nèi)壓呈正相關,；bIOP與第一次壓平長度,、最大壓陷時間、最大壓陷頂點距離以外的所有角膜形變參數(shù)具有顯著相關性（P＜0.05）,。結論：角膜硬度隨著年齡增加而增大,，角膜硬度大可能與角膜扁平及較高的眼內(nèi)壓相關。

本文采用SMILE手術取出的角膜基質透鏡進行實驗,，研究了人眼角膜基質在單軸拉伸實驗下的生物力學反應,。使用單軸拉伸實驗確定基質透鏡的應力-應變關系和抗張強度。用GOH模型描述角膜基質的生物力學反應,，推斷出單軸拉伸實驗中GOH模型理論上的應力-應變關系,。本研究比較了水平和垂直方向上角膜的應力-應變關系，其本構參數(shù)C10, k1, k2通過實驗數(shù)據(jù)的最小二乘曲線擬合進行計算,。

       結語：王教授告訴我們,，她對角膜生物力學起初是興趣，是好奇,，但研究至今日,，已逐漸認識到角膜的力學特性在許多角膜疾病的發(fā)生發(fā)展，以及角膜屈光術后長期穩(wěn)定性及安全性中所起的關鍵作用,，這些為重新認識某些疾病提供了新的思路和角度,。

最后，王雁教授表示了對團隊以及各個合作單位的專家的感謝,，尤其是對于來自香港團隊的各位專家深表謝意,！

雖然與王雁教授的對話只有短短的二十分鐘，但筆者感覺自己在角膜生物力學這一話題上,，上了豐富而生動的一課,。我們不難看出王教授對自己所從事研究的熱愛和激情,。而關于角膜生物力學的故事才剛剛開始，面對這些未解之謎,，王雁教授希望下一步通過更加現(xiàn)代的手段去探索——正所謂：“蒹葭蒼蒼,，白露為霜。所謂伊人,，在水一方,。溯洄從之，道阻且長,。溯游從之,，宛在水中央。”

來源：視遠惟明 · 惟視眼科